本章主要先容抗生素类药。通过本章的学习，要修业生重心掌执抗生素主要代表药物的结构、定名、理化性质、体内代谢及临床用途。认知抗生素常用药物的结构、定名及临床用途。了解半合成青霉素、氯霉素的合成步伐。    一、.抗生素界说:抗生素是微生物的次生代谢居品或合成的雷同物，在体外能扼制微生物的滋长和存活，而对宿主不会产生严重的毒反作用。    二、抗生素应用:在临床应用上，广泛抗生素是扼制病原菌的滋长，用于调整细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学调整；有些抗生素还具有免疫扼制和刺激植物滋长的作用。    三、抗生素起原:抗生素的主要起原是生物合成（发酵），也不错通过化学全合成和半合成步伐制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学踏实性、毒反作用、抗菌谱的特色等存在的问题，通过结构校正，旨在加多踏实性，裁减毒反作用，扩大抗菌谱减少耐药性，改善生物利费用和进步调整效力或为了改变用药路线。半合成抗生素在抗生素的商讨方面已得到较大的发展，取得权贵的效果。    四、抗生素杀菌作用有四种主要机制：    1.扼制细菌细胞壁的合成 扼制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂逝世。    2.与细胞膜的互相作用 一些抗生素与细菌的细胞膜互相作用而影响膜的渗入性，这对细胞具有致命的作用。    3、侵略卵白质的合成 侵略卵白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不成被合成。    4.扼制核酸的转录和复制 扼制核酸的功能报复了细胞分裂和（或）所需酶的合成。以这种样式作用的抗生素包括nalicixic acid和二氯基吖啶。

   β-内酰胺抗生素界说：是指分子中含有由四元的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素进展生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，扼制细菌的滋长。而同期由于β-内酰胺是由四个原子组成，环的张力比较大，使其化学性质不踏实易发生开环导致失活。    β-内酰胺抗生素分类：凭据β-内酰胺环是否并合有其他杂环以及所并合杂环的化学结构，β-内酰胺抗生素又可被分为青霉素类（penicillins）、头孢菌素类（cephalosporins）以及非经典的β-内酰胺抗生素类。非经典的β-内酰胺抗生素主要有碳青霉烯（carbapenem），青霉烯（penem），氧青霉烷（oxypenam）和单环的β-内酰胺（monobactam）。

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    β-内酰胺抗生素结构特色：上述自然抗生素的雷同结构，都具有一个四元的β-内酰胺环。除诺卡菌素（nocardicins）为单环外，β-内酰胺环通过氮原子和附进的第三碳原子与第二个杂环相稠合。β-内酰胺抗生素（除nocardicins外）共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上（2位）连有一个羧基；另一个特征是penicillins、cephalosporins、nocardicins的β-内酰胺环羰基的邻位有一个酰氨基。    β-内酰胺抗生素立体结构：这些稠合环都不共平面，penicillins和cephalosporins分手沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠。环上取代基的立体化学标示为在环平面上用β，平面下用α。由此，β-内酰胺环上的氢，头霉素C-7上的甲氧基和penicillins的羧基都用α暗示，C-6（penicillins）和C-7（cephalosporins等）的氨基用β暗示。penicillins和cephalosporins的王人备构型分手为2S、5R、6R和6R、7R。自然β-内酰胺抗生素有此雷同性，如棒酸和penicillins有疏通的王人备构型。苄青霉素钾的X单晶衍射泄露三维立体结构图像。

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    一、青霉素类

    青霉素类包括自然青霉素和半合成青霉素。自然青霉素是从菌种发酵制得，半合成青霉素是在6-氨基青霉烷酸上接上相宜的侧链，而获取的踏实性更好或抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。    代表药物 青霉素钠　benzylpenicillin sodium

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    化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠(monosodium (2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。    物感性质：本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即飞速失效。    本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，不成口服，因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性。    benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌penicillium notatum等的培养液均分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不踏实，易阐述。因此在临床上往往使用benzylpenicillin sodium的粉针，打针前用打针用水清新配制。    青霉素的结构特征：其可从两个角度来分析，不错合计它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链组成，也不错手脚由Cys、Val及侧链组成。penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不成共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的紧要，使β-内酰胺环破裂，当紧要试剂来自细菌则产生药效，当紧要试剂来自其他情况则导致benzylpenicillin失效。

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    化学性质：    1. 在强酸条目下或氯化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不踏实，开释出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。

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    2. 在稀酸溶液中（pH4.0）室温条目下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂紧要β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步阐述生成penicillamine和penilloaldehyde。

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    3. 在碱性条目下，或在某些酶（举例β-内酰胺酶）的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环紧要，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇氯化高汞penilloic acid 进一步阐述生成青霉胺（penicillamine）和青霉醛（penilloaldehyde）。

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    4. penzylpenicillin碰到胺或醇时，胺或醇也不异会向β-内酰胺环紧要，生成青霉酰胺（amide of penicilloic acid）或青霉酸酯（ester of penicilloic acid）。    作用机制：β-内酰胺类抗生素扼制转肽酶反馈，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的终端结构雷同，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键联接，产生不可逆的扼制作用。

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    青霉素的前体药物：    benzylpenicillin sodium经打针给药后，莽撞被快速接管，同期也很快以游离酸的姿色经肾排出。为了蔓延benzylpenicillin在体内的作用本领，可将benzylpenicillin和丙磺舒（probenecid）合用，以裁减benzylpenicillin的排泄速率；也可将benzylpenicillin和分子量较大的胺制成难溶性盐，保管血中灵验浓度有较长的本领，如普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）和苄星西林（bicillin）；也可将benzylpenicillin的羧基酯化，使在体内牢固开释benzylpenicillin。

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    青霉素临床用途：主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。关联词benzylpenicillin及β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病东谈主易引起过敏反馈，严重时会导致逝世。    过敏原：分为外源性和内源性两类，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的卵白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于分娩，贮存和使用经过中β-内酰胺环开环自身团员，生成的高分子团员物。    青霉素谬误：如对酸不踏实，只可打针给药，不成口服；抗菌谱比较窄小，对革兰阳性菌效果比对革兰阴性菌的效果好，在使用经过中，细菌渐渐产生一些阐述酶（如β-内酰胺酶）使细菌产生耐药性；有严重的过敏性反馈。    自然存在的青霉素：penicillins往往通过发酵的步伐进行制备，从发酵的路线得到的自然penicillins至少有五种。在五种自然青霉素中，penicillin G含量最高，疗效最佳。penicillin K体外的抗菌活性比penicillin G强，但不踏实，干与体内后，效果不如penicillin G；penicillin V是用于临床的另一个自然青霉素，耐酸不错口服。    penicillin V是在penicillins的发酵液中加入东谈主工合成的前体苯氧乙酸而得到的自然青霉素。往往在penicillins的生物合成经过中，在发酵液中加入与其侧链相对应的酸莽撞使得这种抗生素的产量进步。    耐酸青霉素的发现：    自然青霉素中青霉素V不错口服，不易被胃酸破损。评释具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G，但其耐酸的性质值得凝视。它的结构与青霉素G的判袂是6位酰胺基上是苯氧甲基，引入电负性的氧原子，吸电子基团，可裁减羰基上的电子密度，从而报复了侧链羰基电子向β-内酰胺环的改造，加多了对酸的踏实性，凭据同系物旨趣策画合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的养殖物。

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    苯唑西林钠　oxacillin sodium

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    化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异zaozi002唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物(monosodium (2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-6-[[(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)carbonyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate monohydrate)。

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    耐酶青霉素的发现：在商讨penicillin雷同物的经过中，东谈主们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶踏实。东谈主们设念念可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，报复了化合物与酶活性中心的联接。又由于空间隔断贬抑酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而裁减了penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较围聚β-内酰胺环，也可能有保护作用。甲氧西林（meticillin）过头一批耐酶抗生素都是凭据这一设念念而策画和合成的。meticillin侧链羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到报复其与青霉素酶的作用。是第一个用于临床的耐酶青霉素。    meticillin对酸不踏实，不成口服给药，必须大剂量的打针给药才略保持活性，抗菌活性较低。另外跟着临床的泛泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，这种耐药菌株是通过对meticillin的卵白质联接部位（protein binding position PBP）进行修饰，而使细菌对药物不解锐所致。    在对耐酶青霉素的商讨中，东谈主们发现侧链结构中引入苯甲异zaozi002唑基团，不错进步药物的耐酶活性。

    oxacillin是哄骗生物电子等排旨趣发现的。以异zaozi002唑取代meticillin的苯环，同期在C-3和C-5分手以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异zaozi002唑环的penicillin的发现，合计是耐酶青霉素的一猛进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。    阿莫西林　amoxicillin

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    化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(－)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5R，6R)-6- [[(2R)-amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3，3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate)。笔名羟氨苄青霉素。    广谱青霉素的发现：amoxicillin等广谱的半合成penicillin的发现起原于对自然penicillin N的商讨。penicillins对革兰阳性菌的作用比较强，对革兰阴性菌的效用较差。在商讨经过中，东谈主们从新孢霉菌发酵液均分离得到penicillin N，在其侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺的侧链。penicillin N对革兰阳性菌的作用远低于penicillin G，但对革兰阴性菌的效用则优于penicillin G。进一步的商讨标明，penicillin N的侧链氨基是产生对革兰阴性菌活性的紧要基团，6的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜不错扩大抗菌谱。举例，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、-COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强成心于对革兰氏阴性菌扼制作用。在此基础上，策画和合成了一系列侧链带有氨基的半合成penicillins，从中发现活性较好的氨苄西林（ampicillin）和amoxicilli    临床用途：amoxicillin和ampicillin具有疏通的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin疏通或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，关联词使用后易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆谈等的感染。    化学性质：amoxicillin过头他含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性不错径直紧要β-内酰胺环的羰基，引起团员反馈。    团员的速率随结构不同而不同，影响要素主要有β-内酰胺环的踏实性，游离氨基的碱性（pKa值）和空间位阻的影响等。其中amoxicillin的团员速率最快，因为侧链结构中酚羟基的存在催化团员反馈的进行，其团员速率比ampicillin快4.2倍。

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    青霉素的构效联系：    在对penicillins侧链结构进行校正，寻找广谱的半合成青霉素时，东谈主们转头出其构效联系，对半合成青霉素的商讨起到一定的指令作用。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用；将ampicillin或amoxicillin的侧链用脂肪酸、芳醇酸、芳杂环酸酰化时，可权贵扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌灵验。如果将ampicillin或amoxicillin的羧基进行酯化，使其制备成前药，可彰着改变吸成效果，在体内水解成活性青霉教化殖物。

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    半合成青霉素的合成：哄骗penicillin G为原料，在偏碱性条目下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。若将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解penicillin G制备6-APA，这种步伐称为固定化酶法，可用于批量进行大畛域工业分娩。

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    得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得多样半合成青霉素。其缩合步伐往往有三种：    ①酰氯法：是较常用的步伐，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性（pH6.5~7.0）条目下进行；    ②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或羼杂酸酐来进行反馈；    ③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。

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    半合成青霉素的成盐：临床上半合成青霉教化殖物均是使用其钠盐或钾盐，由于β-内酰胺环对碱不太踏实，因此若遴荐氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反馈时，必须十分预防的进行。关于对碱不太踏实的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如醋酸钠等）反馈成盐。

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    二、头孢菌素类    头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌均分离出含有b-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，自然的头孢菌素有头孢菌素C，头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比较，是以在临床莫得应用。    头孢菌素结构特色：。母核是四元的b-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。    比青霉素踏实：    1、环张力＜青霉素；    2、C2-C3双键可与N1孤对电子共

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    头孢菌素踏实性：关联词由于C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团，和C-2与C-3间的双键以及β-内酰胺环酿成一个较大的共轭体系，易收受亲核试剂对β-内酰胺羰基的紧要，临了C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。这是引起cephalosporins药物活性裁减的最主要原因。

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    因此如果cephalosporins类药物配成水溶液打针剂后，往往需保存在雪柜中，在使用前取出使用。为改变cephalosporins的这一性质加多其踏实性，在对cephalosporins进行半合成修饰时，多在C-7位侧链取代基和C-3位取代基进行校正来进步其踏实性。    cephalosporin 干与体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活。体内酶使C-3的乙酰氧基水解，生成活性较小的C-3羟基化合物（3-hydroxycephalosporin），3-hydroxycephalosporin 的C-3羟基和C-2位的羧基处于C-2与C-3间的双键的团结侧，这一特定的空间位置使C-3羟基易和C-2羧基酿成较踏实的内酯环（cephalosporin lactone）。在penicillins作用机制中已先容β-内酰胺抗生素结构中C-2的游离羧基是作用的必需基团，而cephalosporin lactone中莫得游离的羧基存在，因此莫得活性。

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    头孢菌素结构校正：    （I）7-酰氨基部分；（II）7-α氢原子；（III）环中的硫原子；（IV）3-位取代基。    从结构校正的收尾来看，一般来讲，I是抗菌谱的决定性基团；II能影响对β-内酰胺酶的踏实性；III抗争菌效力有影响；IV能影响抗生素效力和药物能源学的性质。

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    代表药物 头孢氨苄　cefalexin

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    化学名：(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物((6R，7R)-7-[[(2R)-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate)。    头孢氨苄的发现经过：从penicillins的结构校正中得到了很多异常有益的教育，将这些告成的教育用于cephalosporins的商讨，从而得到了很多新的半合成cephalosporins化合物。ampicillin、amoxicillin的侧链──苯甘氨酸是一个很好的半合成β-内酰胺化合物侧链。将苯甘氨酸和7-ACA络续后，得到第一个用于口服的半合成cephalosporins：头孢甘氨（cephaloglycin）。    头孢甘氨莽撞扼制绝大广泛革兰阳性菌和奈瑟菌、大肠埃希菌及奇异变形杆菌，但时时需要使用较高浓度。关联词头孢甘氨在体内易飞速代谢升沉成活性很差的去乙酰氧基代谢居品，因此在临床上已不再使用。    凭据头孢甘氨易代谢失活的特色，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到cefalexin。由于cefalexin无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更踏实，且口服接管较好。cefalexin对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差，临床上主要用于明锐菌所致的呼吸谈、泌尿谈、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的调整。    由于cefalexin的告成，意志到C-3位取代基的紧要性，在这一部位的校正得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成养殖物，使之口服接管更好，同期对一些革兰阴性菌活性更强。    头孢菌素的换代：    第一代cephalosporins是60年代初运转上市的。从抗菌性能来说，对第一代cephalosporins明锐的菌主要有β-溶血性链球菌和其他链球菌（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、头陀菌、志贺菌等。不同品种的cephalosporins不错有各自的抗菌特色。关联词第一代cephalosporins对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的拒抗力较弱，因此，革兰阴性菌对第一代cephalosporins较易产生耐药性。    第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效力与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较优。主要特色为：抗酶性能强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱广，较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均灵验。    第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效力广泛低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优胜。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等灵验；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。    第四代cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷使药物能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，并且对青霉素联接卵白有更高的亲和力，对细菌的β-内酰胺酶更踏实，具有较强的抗菌活性。从抗菌谱来说，它对革兰阳性球菌有更强的抗菌活性。

    代表药物 头孢噻肟钠　cefotaxime sodium

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    化学名：(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(sodium (6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate)。    发现经过：cefotaxime属于第三代cephalosporin的养殖物。在其7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，同期连有一个2-氨基噻唑的基团。cephalosporins养殖物的构效联系商讨标明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的踏实作用。而2-氨基噻唑基团不错加多药物与细菌青霉素联接卵白的亲和力，这二个灵验基团的联接使该药物具有耐酶和广谱的特色。    临床用途：cefotaxime对革兰阴性菌（包括大肠埃希菌、头陀菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）的抗菌活性高于第一代、第二代cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强。对大广泛厌氧菌有强效扼制作用。用于调整明锐细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸谈、泌尿谈、胆谈、消化谈、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等把稳功能低下的感染性疾病的调整。    化学性质：cefotaxime结构中的甲氧肟基往往是顺式构型（cis），顺式异构体的抗菌活性是反式异构体（trans）的40~100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体升沉，其钠盐水溶液在紫外光映照下45分钟，有50%升沉为反式异构体，4小时后，可达到95%的蚀本。因此，本品往往需避光保存，在临用前加打针水溶化后立即使用。

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    结构校正：cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础良策画了一些7位侧链疏通，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。    头孢菌素构效联系：

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   cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会权贵裁减，其中氧原子取代的cephalosporins为氧头孢烯类，曲直自然的?-内酰胺抗生素，这也为全合成新的养殖物开荒了一条新路。拉氧头孢（latamoxef，moxalactam），是一个上市的氧头孢烯类药物，在其7位有一个甲氧基，因此该药物具有与第三代cephalosporins相似的活性，是强效的广谱抗生素。不仅对?-内酰胺酶踏实，血药浓度也比较高而长久。分析其结构，可能是氧原子的体积和两面角均比硫原子小，而使母核环张力增大，增强其抗菌活性。   latamoxef临床用于调整败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等。

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    三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶扼制剂    β-内酰胺酶扼制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶扼制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而商讨发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的扼制作用，自己又具有抗菌活性。    代表药物 克拉维酸钾　clavulanate potassium

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    化学名：(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾([2R-(2α，3Z，5α)]-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。又称为棒酸。    临床用途：本品的抗菌活性幽微，单独使用无效，常与penicillins药物联策应用以进步疗效。临床上使用clavulanic acid和amoxicillin组成复方制剂称为奥格门汀（augmentin），用于调整耐amoxicillin细菌所引起的感染。    作用机制：

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    舒巴坦钠（sulbactam sodium）亦然一种不可逆竞争性β-内酰胺酶扼制剂。它是由β-内酰胺环与一个五元噻唑环相连，噻唑环的硫原子被氧化成砜的化合物，又称青霉烷砜。可用于调整对ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、闲居变形杆菌引起的感染。其作用机制和clavulanic acid基本相似，β-内酰胺酶上的亲核基团先使β-内酰胺开环，最终酿成无活性的化合物。当扼制剂去除后，酶的活性也不成还原。

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    氨曲南　aztreonam

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    化学名：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸([2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid)。属单环β-内酰胺抗生素。    发现经过：单环β-内酰胺抗生素的发展是由于诺卡霉素（nocardicins）的发现而运转。自然的有活性的单环β-内酰胺抗生素的发现，改变了东谈主们合计β-内酰胺环不与另一个环骈合就莫得抗菌活性的不雅点。norcardicins是nocardia uniformis菌所产生的第一个被发现的单环β-内酰胺抗生素，含有A~G七个组分，其中A为七种nocardicin雷同物中活性最强的一个。尽管nocardicins只含有单个β-内酰胺环唐嫣 白虎，但对酸、碱都比较踏实，这是其他自然β-内酰胺抗生素所不具备的特色。    norcardicins对多样β-内酰胺酶都很踏实，但抗菌作用差，对某些革兰阴性菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌灵验，毒性小。由于nocardicins的抗菌作用比较差，于今未用于临床，主如若哄骗其母核——3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种养殖物。氨曲南（aztreonam）是在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素，并用于临床。    在aztreonam的结构N原子上连有强吸电子的磺酸基团，更成心于β-内酰胺环掀开。C-2位的α-甲基不错加多aztreonam对β-内酰胺酶的踏实性。在C-3上加入一个非自然的氨噻唑基。    临床用途：对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有很强的活性，对需氧的革兰阳性菌和厌氧菌作用较小，对多样β-内酰胺酶踏实，能透过血脑障蔽，副反馈少。临床用于呼吸谈感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效邃密。